提出基于DNA检测酶调控的自身免疫疾病治疗方案

雷克儿

病毒的种类成千上万，其感染特点和致病方式也是千变万化，但是万变不离其宗的是，当病毒入侵时，其自身的遗传物质会不可避免地被带入到宿主细胞中。机体针对这些外源遗传物质（如DNA等）迅速做出反应，甚至不惜以伤及自身为代价，这是病毒感染导致致死性炎症的主要原因。关于外源DNA诱发免疫反应的认识可以追溯到上百年之前，然而其背后的机理并不清楚。2013年，这一领域国际上取得了重要突破，科学家鉴定发现蛋白质cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）是胞内DNA病毒感受器。随着cGAS被揭示，科学家发现在检测病毒入侵以外，cGAS的异常激活也直接导致一类自身免疫疾病。因此，寻找有效控制cGAS活性的手段并探究其调控机理，对抵抗病毒感染及自身免疫疾病的治疗都至关重要。军事医学研究院（国家生物医学分析中心）张学敏和李涛研究组与合作者发现，乙酰化修饰是控制cGAS活性的关键分子事件，并揭示了其背后的调控规律。研究人员鉴定了cGAS的3个关键乙酰化位点（K384、K394和K414），发现其中任何一个位点发生乙酰化修饰，都可以致使cGAS失去活性。进而，研究者发现乙酰水杨酸（阿司匹林）可以强制cGAS在上述关键位点上发生乙酰化从而抑制其活性。此外，对cGAS调控机制的进一步探究发现，cGAS在胞内是以复合物形式存在并发挥功能的。研究人员利用蛋白质质谱技术鉴定到了cGAS的关键调控因子——G3BP1。机制研究揭示G3BP1与cGAS结合，通过帮助cGAS形成多聚物确保其能更高效地识别DNA。在缺失G3BP1的情况下，细胞中cGAS的活性明显降低。重要的是，绿茶茶多酚的主要成分、天然小分子化合物EGCG是G3BP1的抑制剂。研究人员发现EGCG能够通过干扰G3BP1与cGAS的相互作用，抑制cGAS激活。上述研究不但揭示了机体抗病毒感染的关键调控机制，还发现了有效的cGAS抑制剂，为AGS（艾卡迪综合征）等自身免疫疾病提供了潜在治疗策略。