历时7年发表Science论文，他们用海量数据打动审稿人
2021年5月，中科院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）的刘默芳团队向知名学术期刊《科学》递交了一份投稿。不久，编辑部就反馈了第一轮修改意见。看过之后，他们倒吸了一口凉气。其中一位审稿人的意见长达25页，里面密密麻麻的，全是质疑和问题。这位审稿人非常坦率地表示，他对论文里提到的一个重要理论——“相分离”，持坚决的怀疑态度。而这个理论自2009年被提出以来，一直面临着很大的争议。这个研究团队没有被吓倒，他们在短时间内补充了大量实验，用海量数据验证了自己的科学结论。终于，这篇论文于7月13日被《科学》接收，8月12日正式上线。此时，距离课题开启已经过去了漫长的7年。有趣的是，那位很“难搞”的审稿人在最终审稿意见中这样写道：“即使相分离模型今后被证明是错误的，这项工作的发现也是新颖而重要的。研究人员做了大量工作，如果是我的评论延后了该工作的发表，我表示道歉……”就连刘默芳的前辈——做了60多年科研的张永莲院士都说，她还很少看到这么“emotional”的审稿意见。“这大概就是精诚所至，金石为开吧。”刘默芳在接受《中国科学报》采访时笑着说。那么，这究竟是一项什么样的研究呢？是谁激活了精子的“移动硬盘”？刘默芳课题组的主要研究方向是精子的发生机制。这类研究与当下越来越严峻的生育障碍问题直接相关。这篇发表在《科学》上的论文，也是围绕同样的科学问题。精子的生命在于速度——要在2亿个竞争对手中杀出重围，必须尽可能缩小体积，把自己打造成灵活的“游泳健将”。为此，它们不仅要舍弃多余的细胞质，还得把细胞核压缩到正常细胞核的1/10到1/7大小。不断压缩的过程中，精子细胞中的基因组转录活动逐渐降低，直到几乎完全停止。那精子是在“自毁前程”吗？非也。这些“小蝌蚪”们还给自己留了一个后手。它们把最核心的遗传密码以mRNA的形式存储起来，仿佛放进了一个移动硬盘。当精子细胞继续发育至某些阶段，比如说要长顶体（精子头部的“小帽子”）了，要长尾巴了，这些藏在mRNA里的遗传密码就会被激活，然后翻译出所需要的蛋白质。究竟是谁唤醒了沉睡的“移动硬盘”？这是学界一直关注的未解之谜。刘默芳团队经过“海选”式的大量实验，锁定了一个RNA结合蛋白FXR1。它大量出现在后期精子细胞的蛋白质翻译机器中。更令人感兴趣的是，后续研究发现，这个FXR1激活精子细胞的蛋白质翻译，可能是通过一种叫做“相分离”的现象。所谓“相分离”，是指在细胞中，具有某些功能的生物大分子会聚集在一起，达到一定浓度后，就形成一种可以流动的液滴状无膜结构。“就像放进水里的一滴油那样”。2009年，有科学家提出，这种“相分离”形成的液滴，可以像细胞器一样发挥生理学功能。这个理论听起来太过新奇，因此从一开始就饱受争议。“在此之前，相分离的研究主要在体外开展，虽然也发现了一些现象，但很难证明这些液滴在真正的生物体内也能发挥作用。”刘默芳说。因此这一次，他们很重要的一部分工作，就是在小鼠身上开展的。他们利用基因编辑和半克隆技术，改造了小鼠生殖细胞中的FXR1蛋白，让其无法在精子细胞中形成液滴，结果小鼠精子细胞中mRNA的翻译活性明显降低，进而出现无精、雄性不育的现象。正是这些来自动物实验的重要证据，最终打动了那位持怀疑论的审稿人，也引起了学术同行的高度兴趣。法国人类遗传研究所Martine Simonelig教授为这项研究撰写了随刊配发的展望评论：“尽管RNP颗粒（例如相分离产生的液滴）在发育过程中的动态变化已被描述，但解析这类颗粒如何在体内发挥生物学功能，仍面临巨大挑战，该研究成果极大地推动了对这一问题的解答。”中国科学院院士施蕴渝则认为，这一研究将在相分离领域产生广泛影响。
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